Расчет параметров микроимпульсного режима с учетом возраста и типа внешности по шкале Фитцпатрика для селективной микроимпульсной индивидуальной ретинальной терапии (СМИРТ) на серийных лазерах

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время микроимпульсный режим лазерного излучения широко применяется в клинической практике для лечения заболеваний центральной зоны сетчатки [1–4]. Установлено, что для достижения клинического результата необходимо избирательно воздействовать на ретинальный пигментный эпителий (РПЭ) [5–6]. На экспериментальных лазерных установках была разработана селективная ретинальная терапия, при которой применяется длительность импульса 0,8–5 мкс и высокая пиковая мощность [7–9]. Однако подобные режимы недоступны в рутинной клинической практике.

На серийных лазерных установках, применяемых в ретинологии, селективное воздействие на РПЭ реализуется в узком окне параметров [10–14]. Важно отметить, что диапазон параметров может отличаться в зависимости от технических характеристик лазера. Другим важным условием является учет индивидуальных особенностей. По данным литературы, коэффициент абсорбции лазерного излучения отличается практически в 3 раза при разном типе внешности [15]. Типы внешности по шкале Фитцпатрика варьируют по содержанию меланина в различных эпителиальных тканях человека [16]. Также с возрастом уменьшается концентрация меланина [17]. Известно, что вследствие изменений хрусталика пропускание света линейно снижается с возрастом [18–19]. Возраст и тип внешности являются основными факторами, влияющими на прохождение и поглощение лазерного излучения структурами глаза, поэтому их нужно учитывать при подборе параметров для лечения по технологии селективной микроимпульсной индивидуальной ретинальной терапии (СМИРТ) [20].

Для оценки индивидуальной реакции тканей на лазерное воздействие необходимо выполнять тестирование микроимпульсного режима. Наиболее чувствительным методом диагностики термического повреждения РПЭ является коротковолновая аутофлюоресценция (АФ) (488 нм) [21]. В зонах после нанесения лазерных аппликатов методом АФ регистрируются гипофлюоресцентные пятна [22][23]. Для лечения выбирают минимальные параметры, при которых определяются лазерные аппликаты по АФ [1][24]. Однако для проведения тестирования требуется специальное оборудование и двухкратное проведение АФ. Сначала для оценки исходного фона флюоресценции и определения участков для тестирования, а затем для оценки результатов тестирования [21]. На практике тестирование требует фактически дополнительного проведения лазерного вмешательства, которое часто занимает больше времени, чем само лечение. Эти обстоятельства существенно увеличивают время, стоимость и усложняют процедуру подбора индивидуальных параметров для лечения. Сбор данных, обработка и анализ результатов тестирования поможет определить основные зависимости между параметрами селективного микроимпульсного режима, возрастом и типом внешности пациентов. Разработка формул расчета параметров для лечения по технологии СМИРТ позволит проводить лечение с учетом индивидуальных особенностей без предварительного тестирования, что облегчит применение метода в широкой офтальмологической практике.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Под нашим наблюдением находились 97 пациентов (83 мужчины и 14 женщин) с острой центральной серозной хориоретинопатией в возрасте от 30 до 65 лет с 1-го по 4-й тип внешности по шкале Фитцпатрика. Всем пациентам лечение проводили на лазерной установке IridexIQ 577 по технологии СМИРТ. Для лечения каждого пациента использовались следующие параметры селективного микроимпульсного режима: диаметр пятна – 100 мкм, длительность микроимпульса – от 50 до 150 мкс, рабочий цикл – 0,5–5 %, длительность пакета микроимпульсов – от 10 до 50 мс (1–5 импульсов в пакете), мощность – 1–2 Вт, которые подбирали путем предварительного тестирования на лазерной установке IridexIQ 577. Суммарно был проведен анализ 4685 лазерных аппликатов. Результаты тестирования оценивали по данным коротковолновой АФ (488 нм). Для каждого лазерного аппликата определяли вероятность визуализации пятна (ВВП). При анализе результатов тестирования учитывали возраст и тип внешности каждого пациента. Для количественного описания внешности применили известную цифровую шкалу Фитцпатрика, которая была разработана в 1975 году американским дерматологом Томасом Фитцпатриком и учитывала цвет глаз, кожи и волос [25]. В зависимости от внешних признаков пациенты были отнесены к 1–4-му типу.

МЕТОДИКА ТЕСТИРОВАНИЯ СЕЛЕКТИВНОГО МИКРОИМПУЛЬСНОГО РЕЖИМА НА ЛАЗЕРНОЙ УСТАНОВКЕ IRIDEXIQ 577

На этапе планирования лечения предварительно выполняли исследование коротковолновой АФ (488 нм) глазного дна и определяли зоны, в которых отсутствует патологическая АФ. До исследования проводили расширение зрачка, применяя двухкратные инстилляции мидриатиков: «Мидримакс» (фенил­эфрин 5 % + тропикамид 0,8 %) и/или «Мидриацил» (тропикамид 1 %) в конъюнктивальную полость с интервалом 20–30 минут. После местной анестезии 0,5 % раствором Алкаина на глаз пациента устанавливали контактную линзу Reichel-Mainster 1XRetina или MainsterFocal/Grid. С помощью биомикроофтальмоскопии идентифицировали на глазном дне участки, на которых отсутствует патологическая АФ, расположенные в области верхней и нижней сосудистых аркад или парамакулярно. Выбирали микроимпульсный режим в настройках лазера, устанавливали необходимые параметры. Включали режим активации лазера, добивались четкой фокусировки прицельного лазерного луча на глазном дне и наносили лазерные аппликаты.

ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ТЕСТИРОВАНИЯ СЕЛЕКТИВНОГО МИКРОИМПУЛЬСНОГО РЕЖИМА НА ЛАЗЕРНОЙ УСТАНОВКЕ IRIDEXIQ 577 С ПОМОЩЬЮ АФ

Через 1 час после нанесения тестовых аппликатов выполняли исследование коротковолновой АФ (рис. 1). Для получения контрастных снимков фоторегистрацию глазного дна проводили многократно, с разными точками фокусировки и углами поворота камеры. Для оценки степени (качества) визуализации лазерного аппликата выставляли веса. При наличии четкого пятна в месте воздействия, проявляющегося как участок гипофлюоресценции, ставили вес 1. Следовательно, не возникало сомнения, что лазерное воздействие произошло. В сомнительном случае, когда сложно было выявить аппликат, оценивали как вес 0,5. В этом случае, как правило, наблюдалось небольшое изменение фона в области воздействия, но четкое круглое пятно гипофлюоресценции отсутствовало. Если в зоне лазерного воздействия не было выявлено изменений методом АФ, то выставлялся вес 0. Лазерные аппликаты с весом 0,5 были равномерно распределены на веса 0 и 1. Затем подсчитывали сумму весов каждого из нанесенных аппликатов соответствующего режима. Применяли бинарную систему подсчета.

По результатам тестирования с помощью логит-анализа была построена функция логистической регрессии ВВП по данным АФ в зависимости от параметров микроимпульсного режима, возраста и типа внешности по шкале Фитцпатрика с использованием метода максимизации правдоподобия на обучающей выборке. Ошибки коэффициентов логистической регрессии получены методом бутстрэппинга. Качество регрессии оценивалось с помощью критерия χ² Пирсона. Полученная формула была инвертирована для прогнозирования необходимой мощности, длительности импульса и количества импульсов режима для достижения требуемого уровня ВВП.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ТЕСТИРОВАНИЯ СЕЛЕКТИВНОГО МИКРОИМПУЛЬСНОГО РЕЖИМА

На основе результатов тестирования селективных микроимпульсных режимов выведем формулу, которая предсказывает ВВП по данным АФ в зависимости от возраста, типа внешности и свойств режима. Для этого определим, что ВВП является функцией от 5 параметров, 3 из которых определяют микроимпульсный режим (мощность, длительность микроимпульса и количество импульсов в пакете), а 2 других – индивидуальные особенности человека (возраст и тип внешности по шкале Фитцпатрика). Формула ВВП в виде логистической функции от (мощность, длительность микроимпульса, количество импульсов в пакете, возраст, тип внешности по шкале Фитцпатрика) с 5 свободными параметрами (Р1–Р5), над линейным выражением аргументов сводится к уравнению (1) приложения.

С помощью компьютерного моделирования установлено, что в рамках микроимпульсного режима (50–150 мкс, 0,5–5 % рабочий цикл, от 1 до 5 импульсов в пакете) изменения мощности лазерного излучения практически пропорциональны изменению длительности микроимпульса для достижения такой же степени повреждения РПЭ [10]. Однако зависимость степени повреждения РПЭ от количества импульсов в пакете точно неизвестна и, по данным литературы, находится в диапазоне от 0,25 до 0,5. Диапазон зависит от параметров микроимпульсного режима [8]. Для данного микроимпульсного режима этот показатель является неизвестным, поэтому определим его на основе результатов тестирования. Для этого введем понятие приведенная мощность (см. уравнение (2) приложения):

На основе данных тестирования и уравнения 1.0 провели подбор неизвестных параметров Р1–Р5 методом максимизации функции правдоподобия. Результат фитирования представлен уравнением 3. Параметры P1–P5 составили 0,47 ± 0,08, –2,9 ± 0,13, –0,032 ± 0,007, 0,68 ± 0,05 и –3,1 ± 0,4 соответственно. Все коэффициенты были статистически значимыми (p < 0,00001). Значение χ², полученное в результате фитирования, равно 108. Для расчета этого значения данные были сгруппированы по пациентам таким образом, число степеней свободы (NDF) было равно 91. Такое значение χ²/NDF указывает на то, что результирующая функция ВВП находится в хорошем соответствии с результатами тестирования. Следовательно, согласно таблице критических значений, уравнение (3) (см. приложение). применимо и достоверно описывает результаты тестирование селективных микроимпульсных режимов по данным АФ и может быть использовано для предсказания ВВП.

Таким образом, как видно из уравнения (3), приведенная мощность для микроимпульсного режима (50–150 мкс, 0,5–5 %, 10–50 мс, 100 мкм) зависит от количества импульсов в степени 0,47 (см. уравнение (4) приложения).

А уравнение (3) сводится к выражению (5) приложения.

Как видно из коэффициентов в уравнении (5), приведенная мощность оказывает наиболее сильное влияние, а влияние возраста и типа внешности несколько ниже. Параметры возраста и типа внешности по шкале Фитцпатрика имеют коэффициенты 0,032 и 0,68 соответственно (приведенная мощность 1), что подтверждает влияние индивидуальных особенностей на поглощение лазерного излучения слоем РПЭ [20].

Влияние изменения типа внешности на 1 значение шкалы Фитцпатрика в 21,25 раза сильнее, чем изменение возраста на 1 год. То есть изменение возраста на 21,25 года равносильно изменению типа внешности на 1 градацию. При единичном импульсе длительностью 50 мкс коэффициент при приведенной мощности равен 1. В этом случае изменение мощности на 1 Вт равносильно изменению типа внешности на 1,5 единицы шкалы Фитцпатрика, или возраста на 31 год, и наоборот. Соответственно, изменение типа внешности на 1 деление по шкале Фитцпатрика равносильно изменению приведенной мощности 0,68 Вт, а изменение возраста на 1 год требует изменения приведенной мощности на 0,032 Вт, или 32 мВт. То есть для достижения заданной степени повреждения РПЭ увеличение возраста на 1 год требует увеличения приведенной мощности на 32 мВт, а увеличение типа внешности по шкале Фитцпатрика на 1 значение приведет к снижению приведенной мощности на 680 мВт при применении данного микроимпульсного режима. Увеличение длительности микроимпульса и количества импульсов в пакете приводит к увеличению влияния мощности (росту приведенной мощности).

Данная формула учитывает индивидуальные характеристики человека. Поэтому для каждого типа внешности по шкале Фитцпатрика и возраста конкретного человека будут различные зависимости вероятности повреждения РПЭ от мощности при фиксированном микроимпульсном режиме, Функции логистической регрессии ВВП от мощности, построенные с конкретными значениями параметров селективных микроимпульсных режимов, представлены на рис. 2.

Как видно, построенные функции логистической регрессии сильно отличаются при различном возрасте и типе внешности. При единичном импульсе длительностью 50 мкс ВВП 90 % достигается только у пациентов 30 лет с южноевропейским типом внешности при мощности 2,0 Вт. При увеличении длительности до 100 мкс ВВП более 90 % наблюдается также у пациентов в возрасте 45 лет с европейским типом внешности. Подобные функции логистической регрессии отмечены при микроимпульсном режиме с 3 импульсами в пакете с длительностью 50 мкс (50 мкс, 0,5 %, 30 мс). Увеличение количества импульсов в пакете до 5 приводит к росту вероятности визуализации (рис. 2). Однако для пациентов кельтского типа в возрасте 65 лет для достижения ВВП 90 % требуется увеличение мощности или других параметров микроимпульсного режима. Таким образом, возраст и тип внешности необходимо учитывать для осуществления персонального лечения по технологии СМИРТ.

МЕТОДИКА РАСЧЕТА ПАРАМЕТРОВ СЕЛЕКТИВНОГО МИКРОИМПУЛЬСНОГО РЕЖИМА С УЧЕТОМ ВОЗРАСТА И ТИПА ВНЕШНОСТИ ПО ФОРМУЛЕ НА ОСНОВЕ ЛОГИСТИЧЕСКОЙ РЕГРЕССИИ ДЛЯ ПРЕДСКАЗАНИЯ ЗАДАННОГО УРОВНЯ ВВП ПО ДАННЫМ АФ

Для расчета требуемых параметров селективного микроимпульсного режима с учетом возраста и типа внешности для заданного значения ВВП по данным АФ необходимо полученную логистическую регрессию (уравнение (3) (см. приложение)) инвертировать в соответствующие формулы. Уравнение можно инвертировать несколькими способами (уравнения (6), (8), (10) (см. приложение)), что позволит вывести формулы расчета одних параметров при фиксированных других для необходимого уровня воздействия. С помощью уравнения (4) (см. приложение) можно рассчитать требуемую мощность, при которой достигается ВВП по данным АФ в 90 % случаев (см. приложение, уравнение (6)).

Для конкретного микроимпульсного режима, например с длительностью микроимпульса 50 мкс, рабочим циклом 0,5 %, длительностью воздействия 50 мс (5 импульсов в пакете), формула преобразовывается и упрощается в уравнение (7) (см. приложение).

Для ВВП 90% требуемая мощность составит от 0,98 до 2,47 Вт для соответствующих диапазонов возраста и типа внешности (минимальная мощность для возраста от 30 лет и 4-й тип внешности, максимальная для возраста 65 лет и 1-й тип внешности). Согласно моделированию для микроимпульсного режима (50–150 мкс, 0,5–5 %, 50 мс) увеличение времени пропорционально мощности для достижения такой же степени повреждения РПЭ. На лазерной установке IridexIQ 577 невозможно применять мощность более 2 Вт, поэтому для увеличения эффективности воздействия требуется увеличить длительность единичного микроимпульса или количество импульсов в пакете.

Также из уравнения (3) (см. приложение) можно получить обратные функции для определения требуемой длительности микроимпульса и количества импульсов в пакете для ВВП 90% (уравнения (8) и (10) (см. приложение).

Для режима единичного импульса с мощностью 2,0 Вт уравнение (8) преобразуется в уравнение (9) (см. приложение).

Для достижения ВВП 90% единичным импульсом с мощностью 2,0 Вт для возраста 30 лет и типа внешности по шкале Фитцпатрика 4 требуется 52 мкс, а для возраста 65 лет и 1-м типе внешности требуется 131 мкс. Таким образом, ВВП 90% для пациентов от 30 до 65 лет с 1-го по 4-й тип внешности достигается при длительности микроимпульса 50–140 мкс. Для европейского типа внешности 2,5 и возраста 42 года требуется 100 мкс (см. приложение, уравнение (10)).

Для микроимпульсного режима длительностью 50 мкс и мощностью 2,0 Вт при условии рабочего цикла меньше 5 % уравнение (10) преобразуется в уравнение (11) (см. приложение).

Для достижения ВВП 90% микроимпульсным режимом 50 мкс с мощностью 2,0 Вт при возрасте 30 лет и 4-м типе внешности требуется 2 импульса, а для возраста 65 лет и 1-го типа внешности – 10 импульсов.

Таким образом, при возможности на лазерной установке изменять длительность микроимпульса, количество импульсов в пакете и мощность можно применять любые варианты и комбинации параметров для достижения ВВП 90%. Все рассчитанные комбинации параметров имеют высокие значения селективности [10]. Однако наибольшей селективностью, исходя из результатов компьютерного моделирования, обладает режим единичного импульса при мощности 2,0 Вт [10][12][13]. Поэтому при недостаточных параметрах для достижения ВВП 90% для сохранения высоких значений селективности в первую очередь предпочтительно увеличить мощность, затем длительность микроимпульса, а затем количество импульсов в пакете. Подобные расчеты по формулам можно сделать для любого уровня ВВП. Учитывая, что логистическая регрессия подбиралась на пациентах в возрасте от 30 до 65 лет с 1–4-м типом внешности по шкале Фитцпатрика, формула (уравнение (3)(см. приложение) не применима для возраста младше 30 и старше 65 лет, а также для 5–6-го типа внешности по шкале Фитцпатрика.

ПРОВЕРКА ДОСТАТОЧНОСТИ УЧЕТА ВОЗРАСТА И ТИПА ВНЕШНОСТИ ПО ШКАЛЕ ФИТЦПАТРИКА НА ОСНОВЕ СРАВНЕНИЯ ПРЕДСКАЗАНИЯ ЛОГИСТИЧЕСКОЙ ФУНКЦИИ ВВП ПО ДАННЫМ АФ И ФУНКЦИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ, РАССЧИТАННОЙ С ПОМОЩЬЮ КОМПЬЮТЕРНОЙ МОДЕЛИ

Общепринятым подходом для изучения взаимодействия лазерного излучения с тканями глаза является компьютерное моделирование с применением уравнения теплопроводности и интеграла Аррениуса [10][26–28]. Для описания воздействия селективных микроимпульсных режимов на ткани хориоретинального комплекса человеческого глаза были определены показатели А и ΔЕ интеграла Аррениуса (A = 1,6 × 10⁵⁵ с⁻¹, ΔE = 3,34 × 10⁵ Дж/моль). Значения коэффициентов прохождения и поглощения структурами глаза определены как медианные по данным литературы и составляют 37 % и 460 см⁻¹ соответственно [10]. В компьютерной модели отсутствует дисперсия индивидуальных особенностей человека, так как данные параметры заданы. Таким образом, компьютерная модель количественно описывает процент повреждения РПЭ, то есть эффективность лазерного воздействия, а также повреждение прилегающих к РПЭ тканей и оценивает селективность лазерного воздействия в зависимости от свойств режима для медианного индивида по генеральной совокупности [10].

Основное отличие средней зависимости ВВП по данным АФ от мощности, построенной на всей выборке пациентов от модельной зависимости, заключается в дисперсии индивидуальных свойств человека и возможно других факторов. Все режимы, которые применялись для тестирования, приведем к режиму 50 мкс, 0,5 %, 50 мс (5 имп.) с соответствующей мощностью, чтобы их приведенная мощность была одинакова, посредством уравнения (2) (см. приложение). Нанесем на график зависимость среднего значения ВВП от приведенной мощности для режима 50 мкс, 0,5 %, 50 мс, сгруппировав результаты тестирования по значению приведенной мощности в диапазоне от 0,3 до 2,3 Вт (рис. 3). На этот же график нанесем кривую зависимости эффективности от мощности, построенную с помощью компьютерной модели на основе уравнения Аррениуса [10]. Как видно, по форме кривые эффективности, полученные с помощью компьютерного моделирования, являются сигмовидными. Распределение ВВП по всей выборке пациентов больше похоже на линейную зависимость. Причина связана с большой дисперсией индивидуальных значений ВВП каждого пациента из-за разнообразия персональных свойств, усреднение которых и приводит к сглаживанию зависимости. Поэтому кривая ВВП, построенная для одного пациента, с учетом его персональных свойств, должна намного лучше совпадать с теоретической, построенной с помощью компьютерного моделирования.

Для наглядности сравнения кривых ВВП по данным АФ и эффективности от мощности, построенной с помощью компьютерной модели, подберем значения типа внешности по шкале Фитцпатрика и возраста, чтобы они пересекались в точке, равной 0,5 (рис. 4). Этому условию соответствуют тип внешности 2,2 по шкале Фитцпатрика и возраст 45 лет. Предложенная персональная кривая ВВП практически полностью совпадает с кривой эффективности, рассчитанной с помощью компьютерной модели, в отличие от кривой средней ВВП, построенной на всей выборке пациентов.

Как видно, возраст и тип внешности являются основными индивидуальными характеристиками человека, влияющими на прохождение и поглощение лазерного излучения структурами глаза, что подтверждается соответствием результатов тестирования и компьютерного моделирования. Учет дополнительных признаков, влияющих на прохождение и поглощение лазерного излучения структурами глаза, не требуется и ими можно пренебречь при расчете необходимой мощности или других параметров лазерного режима. Таким образом, возраст и тип внешности необходимо и достаточно учитывать при расчете параметров микроимпульсного режима лазерного излучения для лечения по технологии СМИРТ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разработаны формулы для подбора параметров селективного микроимпульсного режима с учетом возраста и типа внешности по шкале Фитцпатрика без предварительного тестирования для лечения по технологии СМИРТ на серийных лазерных офтальмологических установках.

Приложение