Результаты фотодинамической терапии базальноклеточного рака кожи век с внутривенным введением фотосенсибилизатора хлорин Е6

ВВЕДЕНИЕ

Первичные злокачественные опухоли органа зрения выявляются в 1 % от всех злокачественных новообразований. Заболеваемость в РФ при этой локализации составляет 3,7 ± 0,4 случая на 100 000 населения. Рак кожи век составляет 2/3 всех злокачественных опухолей органа зрения и 5–6 % всех злокачественных опухолей кожи, при этом доминирует базальноклеточный рак (в 60–95 % случаев) [1]. Наиболее распространенной локализацией злокачественного новообразования является нижнее веко. Несмотря на доступность визуальной диагностики, опухоль в ранней стадии (Т1) диагностируют только у 1/3 заболевших, что резко снижает возможность локального органосохраняющего лечения [2]. В отличии от рака кожи другой локализации (согласно классификации злокачественных новообразований по TNM 8-го пересмотра) размеры новообразований рака кожи век, характеризующие стадию процесса, значительно отличаются. Опухоли век редко приводят к летальному исходу, но поздняя диагностика опухолей требует более инвазивного лечения и, следовательно, будет иметь неблагоприятные эстетические последствия. Помимо этого новообразования могут снижать остроту зрения или изменять нормальную форму век. Частота опухолей кожи век в основном является результатом воздействия факторов окружающей среды, включая солнечный свет и воздействие ультрафиолетовых лучей, и генетических факторов, включая пигментацию кожи. Таким образом, распространенность этих типов опухолей демонстрирует географические различия [3]. Раннее выявление новообразования, правильное стадирование и выбор метода лечения, обеспечивавшего не только радикальность лечения, но и хороший косметический результат, несомненно являются значимыми параметрами для практического здравоохранения. В настоящее время основой метод лечения рака кожи век – хирургический, в том числе реконструктивные пластические операции с применением лоскутов при обширных дефектах век [4][5]. Результаты хирургического лечения варьируют по данным разных авторов, процент рецидивов через 5 лет после лечения составляет от 3,2 до 20 % [6][7]. Так, по данным французских исследователей, из 165 очагов БКРК век после хирургического лечения только у 64,2 % получены отрицательные хирургические края, остальные положительные, и им проводилось или повторное хирургическое лечение, или лучевая терапия и наблюдение, и у 6,9 % выявлены рецидивы [8]. По данным испанских авторов, после хирургического лечения 142 пациентов с БКРК век получены положительные края резекции в 20,5 %, частота рецидивов 5,6 % [9]. По данным финских исследователей, из 194 очагов БКРК век, подвергшихся хирургическому лечению (при этом средний диаметр опухоли был меньше 10 мм в 77,3 % случаев), частота рецидивов составила 13,7 % [10]. В офтальмоонкологическом центре Челябинского областного онкологического диспансера за период 1999–2005 гг. под наблюдением находилось 429 больных с БКРК век. Рецидивирующее течение БКР кожи век имело место в 72 случаях (19,7 %). Изучение взаимосвязи развития рецидивов БКР кожи век с методами лечения показало, что они возникают преимущественно после короткодистанционной рентгенотерапии (46,2 %), криодеструкции (33,8 %), реже – после хирургического лечения (20 %) [11].

В последнее 25 лет альтернативой хирургическому лечению является фотодинамическая терапия. В ретроспективных исследованиях в отечественной литературе и стран ближнего зарубежья показана высокая эффективность ФДТ рака кожи с внутривенным введением ФС производных хлорина Е6, в том числе рака кожи век [12-16]. В систематических обзорах и метаанализах в основном анализируются работы по эффективности ФДТ только с аппликационным способом введения фотосенсибилизатора – 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных, которая эффективна только при поверхностном БКРК, и 5-летняя безрецидивная выживаемость не превышает 76,5 % [17-20]. Активное развитие в РФ отечественной лазерной аппаратуры, применение отечественных фотосенсибилизаторов производных хлорина Е6 и внутривенный способ введения ФС, правильный отбор пациентов, возможность проводить флуоресцентную диагностику позволяют активно развивать метод ФДТ и достигать высоких показателей безрецидивной выживаемости и получать отличные косметические результаты.

Цель исследования: оценить эффективность фотодинамической терапии (ФДТ) с внутривенным введением фотосенсибилизатора (ФС) хлорин Е6 у больных базальноклеточным раком кожи век (БКРК).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

С 2002 по 2018 г. в отделении в рамках научных исследований проведена ФДТ с внутривенным введением ФС хлорин Е6 261 пациенту (ФС «Фотолон» – 231 пациент, ФС «Фотодинтазин» – 20 пациентов, «Радахлорин» – 10 пациентов) с морфологическим верифицированным БКРК век в возрасте от 38 до 87 лет (средний 68,7 ± 15,6 года). Новообразования на нижнем веке выявлены у 114 (43,7 %) пациентов, новообразования на веках с вовлечением внутреннего угла – у 108 (41,4 %) пациентов, на верхнем веке новообразования выявлены у 25 (9,5 %) пациентов и новообразования на веках с вовлечением наружного угла выявлены у 14 (5,4 %) пациентов. По распространенности процесса (руководство по TNM 8-e издание) БКРК век сТ1N0M0 диагностирован у 102 (39,1 %) пациентов (из них Т1 а – 70; Т1 в – 20, Т1 с – 12); сТ2N0M0 диагностирован у 86 (32,9 %) пациентов (из них Т2 а – 40; Т2 в – 35; Т2 с – 11), сТ3N0MO диагностирован у 73 (28,0 %) пациентов (из них Т3а – 51; Т3 в – 16; Т3 с – 6). Кроме того, 25 (9,6 %) пациентов ранее получили лечение: лучевую терапию – 15, хирургическое лечение – 6, лазерную или криодеструкцию – 4.

Пациентам вводили ФС хлорин Е6 внутривенно, предварительно разведя в 200 мл физиологического раствора, в дозе 1,0–1,5 мг/кг. Перед лечением пациентам проводили флюоресцентную визуализацию для определения границ опухолевого очага и контроля за процессом лечения (рис. 1 а, б, в) и флюоресцентную спектроскопию с целью определения индекса контрастности опухоль / здоровая ткань и планирования световой дозы. Световая доза была персонализирована для каждого пациента и зависела от клинической формы новообразования, степени накопления фотосенсибилизатора, локализации новообразования, реакции ткани на фотодинамическое воздействие, применяли световую дозу от 100 до 300 Дж/см ². Средний индекс контрастности опухоль/здоровая ткань варьировал от 1,5/1 до 4/1. При индексе контрастности менее 1,5/1 световая доза планировалась не менее 300 Дж/см².

Облучение проводили на полупроводниковом лазерном аппарате «Латус» (662 нм), дистанционно, с использованием световода с микролинзой, количество курсов – 1–2. У 30 больных с толщиной опухоли более 7 мм дополнительно проводили внутритканевое облучение опухоли с использованием диффузоров (от 10 до 20 мм) с мощностью лазерного излучения на выходе световода до 0,4 Вт и световой дозе до 300 Дж/см длины световода. Глазное яблоко и окружающие ткани экранировали с помощью специальных защитных устройств. Пациенты соблюдали световой режим до трех суток. Для купирования болевого синдрома применяли ненаркотические и наркотические анальгетики. Для уменьшения отечности окружающих тканей применяли антигистаминные препараты. После лечения проводили обработку зоны ФДТ раствором антисептика, мазями и каплями с антибиотиком, глюкокортикоидами.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Патологических реакций и нежелательных явлений после введения фотосенсибилизатора не отмечали. Непосредственно после лечения у всех пациентов наблюдали выраженный отек век, который сохранялся 2–4 суток. На 1–2-е сутки отмечали признаки геморрагического некроза новообразования (рис. 4 б, 7 в). На 4–7-е сутки формировался струп (рис. 3 б, 5 б), который отторгался через 3–8 недель, и формировался рубец. Через 3 месяца после 1-го курса ФДТ у 236 (90,4 %) больных получена полная регрессия опухолевого очага, частичная регрессия – у 25 (9,6 %). Пациентам с частичной регрессией после 1-го курса ФДТ проведен повторный курс ФДТ, получена полная регрессия еще у 15 пациентов. Таким образом, полная регрессия очага БКРК век после двух курсов ФДТ получена в 96,2 % случаев. Пациенты с полной регрессией (n = 251) наблюдались без рецидива от 5 до 15 лет в 92,4 % случаев. Результаты лечения БКРК век в зависимости от клинической стадии представлены в таблице.

В большинстве случаев рецидивы выявлены через 2–3 года после ФДТ и размеры рецидива были меньше первоначальных размеров опухоли. Безрецидивная выживаемость через 5 лет при БКРК век сТ1 аN0M0 составила 98,6 %; Т1 в – 95,0 %, Т1 с – 91,7 %; сТ2 аN0M0–97,5 %, Т2 в – 94,3 %, Т2 с – 91,0 %, сТ3 а – 94,2 %, Т3 в – 56,2 % Т3 с – 53,3 %. Пациентам (n = 10) с частичной регрессией после двух курсов ФДТ и рецидивами (n = 18) проводились повторные курсы ФДТ. У 20 достигнута полная регрессия, в настоящее время наблюдаются без рецидива, 6 пациентам проведено хирургическое лечение с пластикой, 2 пациентам проведена лучевая терапия.

У всех пациентов после проведения ФДТ сохранились острота зрения и цветоощущение. После ФДТ в большинстве случаев формировались нормотрофические рубцы, без изменения размеров глазной щели (рис. 3 в, 5 в, 6 б). В 30 % случаев после ФДТ отмечали на первом году наблюдения гипертрофические рубцы с гиперемией, которые на втором году наблюдения становились нормотрофическими (рис. 2 б, 2 с). При прорастании БКРК на всю толщину века через 3 месяца отмечена деформация века (рис. 4 в).

При вовлечении опухолевым процессом слезных канальцев у 10 пациентов после ФДТ отмечали незначительное слезотечении в течение 7–14 суток, у 2 пациентов слезотечение сохранялось более 6 мес. При новообразованиях на нижнем веке более 20 мм у 8 пациентов наблюдали незначительное опущение нижнего века. Возникновение колобом, гипертрофий век не отмечали.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Эффективность ФДТ базальноклеточного рака кожи век сТ1–3 аN0M0 с внутривенным введением ФС производного хлорина Е6 сопоставима с хирургическим лечением. Проведение 1-го курса ФДТ с внутривенным введением ФС хлорин Е6 позволяет достигнуть полной регрессии очага БКРК век в 92,4 % случаев, второй курс ФДТ поднимает данный показатель до 96,2 %. Процент рецидивов зависит от клинической стадии. При новообразованиях, соответствующих символам сТ1 а, сТ2 а – процент рецидивов через 5 лет после лечения до 2,5 %, при сТ1 в, сТ2 в, сТ3 а – процент рецидивов до 6 %. ФДТ с ФС хлорин Е6 является эффективным, органосохраняющим методом лечения базальноклеточного рака кожи век сТ1–3 аN0M0 с хорошими и отличными косметическими результатами. Учитывая персонализированные параметры проведения фотодинамической терапии, методика должна применяться в специализированных центрах со строгим отбором пациентов после проведения онкологического консилиума.