Фотодинамическая терапия цервикальной интраэпителиальной неоплазии и рака шейки матки

ВВЕДЕНИЕ

Цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN) занимают одно из ведущих мест в структуре гинекологической заболеваемости и представляют собой существенный риск развития рака шейки матки (РШМ). Несмотря на наличие сформировавшихся классических подходов к профилактике, диагностике и лечению РШМ, он продолжает занимать в структуре женской онкологической заболеваемости и смертности одну из лидирующих позиций [1][2]. Отмечается рост заболеваемости РШМ у социально-активных женщин детородного возраста, что, несомненно, является тревожным фактором, с учетом того, что зачастую во многих семьях первый ребенок появляется достаточно поздно [1–3].

Фотодинамическая терапия (ФДТ) является современным высокотехнологичным методом лечения рака, целого ряда предопухолевых заболеваний, включая все типы дисплазий, а также микробных инфекций кожи и полых органов [4–14]. ФДТ представляет собой уникальную комбинацию трех компонентов, принимающих участие в лечении: фотосенсибилизатора (ФС), молекулярного кислорода и видимого света длиной волны 400–850 нм, которые по отдельности не токсичны для живого организма, но объединенные в рамках одной процедуры вызывают гибель опухолевых клеток или патогенных микроорганизмов [5–8]. Процесс проведения ФДТ представляет собой двухэтапную процедуру [5–14]. Первый этап состоит в системном и/или локальном введения ФС, который избирательно удерживается в малигнизированной или воспаленной ткани. Второй – в облучении пораженного участка видимым светом, что приводит к запуску каскада фотохимических реакций с образованием высокореактивного синглетного кислорода и/или радикальных форм кислорода ОН• и О₂•[5][8]. Эти реакции, происходящие в непосредственной близости от активированного светом ФС, опосредуют клеточную токсичность в опухоли и связанной с ней сосудистой сети, а также вызывают местную воспалительную реакцию [5][7][8]. Кроме того, накопившиеся в опухоли молекулы ФС при облучении синим, зеленым или красным светом, обнаруживают выраженную флуоресценцию в красном диапазоне спектра, что позволяет визуально определять как границы самой опухоли, которые сложно увидеть в белом свете, так и ее возможные метастазы [6–8][14].

В литературе представлены многочисленные результаты применения ФДТ при лечении предопухолевых и опухолевых заболеваний органов репродуктивной системы [2][4–7][11–13]. Отмечено, что ФДТ с хлориновыми ФС второго поколения демонстрирует высокую эффективность (более 90 %) и малую инвазивность при лечении как предрака, так и начального РШМ. ФДТ является альтернативным методом лечения предопухолевых опухолевых заболеваний шейки матки (ШМ) с сохранением анатомической и функциональной целостности органа [2][6][11–13]. Следует особо отметить, что после проведения лечения у 50–94 % пациенток достигается полная эрадикация ДНК вируса папилломы человека [4][6][8].

Цель исследования: изучить эффективность ФДТ в сочетании с диатермоэлектроконизацией (ДЭК) в лечении цервикальной эпителиальной неоплазии и рака шейки матки.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование включены 108 пациенток, обратившихся в ОБУЗ «Ивановский онкологический диспансер» и МЦ «Европа» на прием врача онкогинеколога в период 2018–2020 гг. У всех пациенток выявлен вирус папилломы человека (ВПЧ). Средний возраст составил 33,13 ± 1,18 года. Исследуемую группу составили 62 пациентки с заболеваниями ШМ. В зависимости от вида лечения пациентки были разделены на две подгруппы. В первую подгруппу вошли 28 больных (8 женщин (28,6 %) – CIN умеренной степени (CIN II), 16 (57,1 %) – CIN тяжелой степени (CIN III) и 4 (14,3 %) – РШМ (pT_1AN₀M₀)), которым на первом этапе выполнена ДЭК ШМ, а на втором – ФДТ. Во вторую подгруппу включили 34 больных с CIN тяжелой степени (CIN III), которым выполнена только ДЭК ШМ. Кроме того, первая подгруппа включала пациенток, которые еще не реализовали свои репродуктивные планы и были заинтересованы в сохранении архитектоники ШМ с целью избежать в последующем репродуктивных потерь, вызванных предельным укорочением ШМ в результате ДЭК и формированием истмико-цервикальной недостаточности. В контрольную группу вошли 46 пациенток с неизмененной ШМ.

Обследование включало: клиническое, микробиологическое и цитологическое исследование мазков из цервикального канала и поверхности ШМ, количественный анализ мазка из цервикального канала методом ПЦР на ВПЧ, кольпоскопическое исследование ШМ с биопсией и последующим гистологическим исследованием, флуоресцентную диагностику для пациенток первой подгруппы.

С целью проведения ФДТ пациенткам первой подгруппы проводилось внутривенное введение раствора хлоринового фотосенсибилизатора второго поколения «Фотодитазин» («Ветагранд», Россия). Раствор «Фотодитазина» в физиологическом растворе объемом 100 мл вводили однократно внутривенно в течение 30-минутной инфузии в дозе 0,8–1,2 мг/кг массы тела. Через три часа после введения фотосенсибилизатора выполнялась ФД слизистой ШМ с помощью светодиодного устройства АФС («Полироник», Россия) с целью анализа накопления фотосенсибилизатора в области патологического процесса и установления его границ.

Эффективность ФДТ оценивалась на основании сравнительного анализа цитологического исследования мазков из цервикального канала и поверхности ШМ, количественного анализа мазка из цервикального канала на ВПЧ, выполненной до ФДТ, а также через 3, а в ряде случаев – 6 месяцев после лечения. Статистическая обработка данных проводилась по общепринятым методам статистики после проверки рядов на нормальность распределения в пакете прикладных программ Microsoft Office 2007 (Microsoft Corp., США), Statistica 6,0 (StatSoft Inc., США) и MedCalc.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

У всех больных после ФДТ в срок до 3 месяцев была зарегистрирована полная эрадикация ВПЧ и регрессия заболеваний ШМ. ФДТ не вызвала дополнительного поражения окружающих тканей, грубого рубцевания или стеноза цервикального канала, при этом сохранялась архитектоника ШМ. Проведенные морфологические исследования показали, что эффективность комбинированного лечения CIN II–III, достигающая 100 %, была выше, чем при применении только ДЭК (95 %). Рецидива CIN и РШМ после ФДТ (первая подгруппа) не отмечалось, тогда как после ДЭК (вторая подгруппа) рецидив CIN в течение 6 месяцев наблюдения диагностирован в 4,8 % случаев (p < 0,05). В целом полученные нами результаты согласуются с опубликованными ранее данными [2][4][11–13], указывающими на высокую эффективность ФДТ.

В процессе проводимого лечения и при последующем наблюдении у пациенток исследуемой группы не было зарегистрировано каких-либо аллергических реакций или серьезных осложнений, связанных с введением «Фотодитазина» или проведением ФДТ. Срок пребывания в стационаре составил 7–10 койкодней. Время эпителизации ШМ после ФДТ составляло в среднем 1–1,5 месяца.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, результаты проведенных нами исследований свидетельствуют о том, что флуоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия с использованием отечественного фотосенсибилизатора «Фотодитазин» является высокоэффективным методом лечения заболеваний шейки матки и может успешно применяться при комбинированном лечении как интраэпителиальной неоплазии, так и начального рака шейки матки.

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ и Ивановской области в рамках научного проекта № 20-415-37002.