Применение фотодинамической терапии в лечении вульварной интраэпителиальной неоплазии (Обзор)

ВВЕДЕНИЕ

Рак вульвы считается относительно редко встречающейся опухолью наружных половых органов. В последние десятилетия отмечен рост предрака и рака вульвы особенно у молодых пациенток [1][2]. Предшественником рака вульвы является вульварная интраэпителиальная неоплазия (англ. vulvar intraepithelial neoplasia, VIN). Согласно современным представлениям выделено принципиально два разных типа неоплазии: ВПЧ-зависимый обычный тип (uVIN) и ВПЧ-независимый дифференцированный тип (dVIN). Обычный тип VIN распространен у более молодых пациенток и с меньшей вероятностью прогрессирует до рака вульвы, чем дифференцированная форма VIN, однако оба типа могут запускать процессы малигнизации [3]. Дифференцированный тип намного чаще прогрессирует до ороговевающего плоскоклеточного рака вульвы, встречается у более возрастных пациенток. Возникает в основном из-за хронических дерматозов вульвы. Наиболее распространенными являются склероатрофический лихен и красный плоский лишай [4]. Предупреждение возникновения VIN, а в последующем – и рака вульвы, – на сегодняшний день крайне важная и нерешенная до конца задача. На сегодняшний день нет скрининга и профилактики заболеваний вульвы, единственным способом предотвращения рака вульвы является своевременная диагностика и лечение фоновых и предраковых поражений вульвы. Однако диагностика предрака и фоновых заболеваний вульвы также затруднительна. VIN, в свою очередь, может имитировать симптомы фоновых заболеваний вульвы, а дифференцированная форма и вовсе может протекать без симптомов и не иметь явных видимых проявлений на поверхности вульвы. Достаточно длительное время пациентки могут не обращаться за специализированной медицинской помощью, очень часто занимаются самолечением столь деликатной зоны, тем самым только усугубляя течение заболевания.

ВЛИЯНИЕ ВИРУСА ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА В РАЗВИТИИ ВУЛЬВАРНОЙ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ НЕОПЛАЗИИ

До того, как Харальд цур Хаузен установил прямое влияние вируса папилломы человека (ВПЧ) на развитие рака шейки матки, было предложено 26 возможных факторов, вызывающих процессы малигнизации, включая вирус простого герпеса (ВПГ), мышьяк и другие [5]. Впоследствии было установлено, что ВПЧ является причиной подавляющего большинства аногенитальных плоскоклеточных карцином у пациенток, страдающих VIN. Инфекция ВПЧ тесно связана с uVIN – обычным типом дисплазии вульвы, в большинстве публикаций сообщалось о наличии ВПЧ более чем в 80 % [6][7]. Недавний анализ более двух тысяч интраэпителиальных и инвазивных поражений вульвы, проведенный исследовательской группой по изучению всемирной распространенности вируса папилломы человека, выявил ВПЧ-ДНК в 86,7 % случаев VIN. Наиболее часто встречается ВПЧ 16-го типа – он был идентифицирован в 77,3 % случаев uVIN. Другими наиболее часто встречающимися типами ВПЧ являются 33-й (10,6 %) и 18-й тип (2,5 %) [8]. В 2017 г. группой американских ученых также были проанализированы 68 образцов тканей вульвы с VIN, вирус папилломы был обнаружен в 66 (97,1 %) образцах, 16-й тип ВПЧ присутствовал в 80,9 % VIN III; другие типы ВПЧ высокого риска присутствовали в 13,2 % VIN III [9].

В систематическом обзоре и метаанализе [10] оценивали общую распространенность ДНК вируса папилломы человека и распределение типов вируса при плоскоклеточном раке вульвы и вульварной интраэпителиальной неоплазии, включающие в общей сложности 5015 случаев рака вульвы и 2764 случая VIN. Общая распространенность ВПЧ при раке вульвы составила 39,7 %, в то время как 76,3 % поражений VIN оказались ВПЧ-положительными, а распространенность ВПЧ в подкатегориях uVIN и dVIN составила 86,2 и 2,0 % соответственно. Среди ВПЧ-позитивных случаев преобладающим типом ВПЧ высокого риска был 16-й тип, за которым следовали 33-й и 18-й типы. 6-й тип ВПЧ был обнаружен как единичная инфекция в небольшом количестве образцов рака VIN и вульвы [10]. На сегодняшний день, благодаря непрерывному развитию медицины, единственным способом предупреждения возникновения предраковых и раковых заболеваний, ассоциированными ВПЧ, является своевременная вакцинация.

ЛЕЧЕНИЕ

Классическое лечение вульварной интраэпителиальной неоплазии – это иссечение, начиная от локального удаления образования до обширных оперативных вмешательств, таких как вульвэктомия. Также существует и медикаментозная терапия Имиквимодом. Однако исследования об эффективности, безопасности и переносимости данной терапии продолжаются [11]. Частота рецидивов после лечения, независимо от выбранного способа лечения, достигает 30–50 %, тем самым демонстрируя, что существующие варианты лечения в долгосрочной перспективе неадекватны и неэффективны [12]. Что касается хирургического лечения, которое является методом выбора во многих странах, также зарегистрирована высокая частота рецидивов (30–56 %). В свою очередь это влечет применение повторных операций, которые могут вызывать не только физические и психоэмоциональные расстройства у женщин, но и носить калечащий характер [13][14]. Женщины с VIN требуют длительного и часто повторяющегося лечения, которое может иметь побочные эффекты в виде сильной боли, жжения, язвенных поражений, потери трудоспособности. Необходимы более эффективные методы лечения, которые были бы направлены не только на уменьшение симптомов, но и позволяли остановить прогрессирование заболевания и снизить частоту рецидивов.

В связи с этим ведутся поиски альтернативных методов лечения. Фотодинамическая терапия (ФДТ) – это неинвазивная терапевтическая процедура, при которой нетоксичные фотосенсибилизаторы (ФС) вводятся системно или применяются локально с последующей их активацией светом определенных длин волн в присутствии клеточного кислорода. Три механизма, лежащие в основе опосредованного ФДТ разрушения опухоли, включают генерацию токсичных активных форм кислорода (АФК), повреждение сосудистой сети опухоли и активацию иммунного ответа против опухоли. В результате окисление клеточных органелл может привести к апоптозу, некрозу или аутофагии клетки [15][16]. Фотодинамическая терапия может инактивировать вирусы. Этот дополнительный эффект может рассматриваться в лечении заболеваний, вызванных вирусами, так как другие методы лечения не обладают такой возможностью или недостаточно эффективны. Помимо этого, в последние годы были выявлены и системные эффекты фотодинамического лечения, запускающие иммунные реакции [17][18]. Это делает метод ФДТ заболеваний, вызванных вирусами, еще более перспективным в качестве дополнительного варианта лечения и, возможно, в будущем одним из ведущих методов лечения. ФДТ характеризуется «многоцелевым» способом действия: АФК способны реагировать как с РНК/ДНК, так и с белками и липидами. В некоторых случаях, например при лечении проявлений ВПЧ, противовирусный эффект связан с целенаправленным уничтожением клетки-хозяина, т. е. устранением бородавки, кондиломы и т. д. [19][20].

ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ВУЛЬВАРНОЙ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ НЕОПЛАЗИИ

Первое опубликованное исследование по лечению VIN методом ФДТ было представлено Martin-Hirsch P.L. et al. в 1998 г. В качестве фотосенсибилизатора использовалась 5-ALA (5-аминолевулиновая кислота). Источником был свет с длиной волны 630 нм. Первые 10 пациенток с VIN получили однократную дозу 50 Дж/см². У двух пациенток наблюдался полный регресс (ПР) заболевания. Учитывая результаты первой фазы лечения, 8 женщинам было решено увеличить однократную лечебную дозу до 100 Дж/см², после чего у 3 из 8 женщин отмечен ПР патологического процесса. 16 из 18 женщин, получавших лечение ФДТ, сообщили об облегчении симптомов (89 %). Десять женщин наблюдались в течение одного-двух лет, и у 9 из них развился местный рецидив [21].

В последующем исследовании [23] продемонстрирован низкий ответ на лечение: 6 женщинам с VIN III проведена ФДТ с 20%-ным кремом 5-ALA и однократной дозой широкополосного источника света 580–740 нм, однократная световая доза 150 Дж/см². Только у 1 из 6 женщин был зарегистрирован ответ на лечение при шестимесячном наблюдении [23].

Hillemanns P. et al. [24] опубликовали данные о лечении 25 женщин, которые получали местное лечение с применением 20%-ного крема 5-ALA и 57 циклов лазерного излучения с длиной волны 635 нм, световая доза – 100 Дж/см². 13 (52 %) пациенток с 27 поражениями VIN достигли полного гистологического ответа. В целом, 64 % из 111 обработанных поражений регрессировали после одного-трех курсов ФДТ.

Годом позже были опубликованы результаты Fehr M.K. et al. [25]. 15 женщин с VIN III применяли 10%-ный гель ALA с последующим лазерным излучением (120 Дж/см², длина волны – 635 нм). В качестве контроля служили 13 пациенток с VIN III, которых лечили с помощью лазерной вапоризации, и 27 пациенток, которым было выполнено хирургическое иссечение. Через восемь недель после ФДТ у 11 из 15 пациенток получили гистологически подтвержденный ответ на лечение с отличной сохранностью тканей. Три рецидива были зарегистрированы во время наблюдения через 5, 6 и 7 месяцев после ФДТ. Через 12 месяцев после лечения анализ безрецидивной выживаемости не выявил статистически значимой разницы между пациентками, получавшими ФДТ, и пациентками, получавшими традиционные методы лечения. Авторы этого исследования пришли к выводу, что ФДТ показала эффективность в сравнении с обычными методами лечения, с отличным заживлением тканей и сохранностью анатомичной целостности органа [25].

Abdel-Hady E.S. et al. [26] проводили лечение предрака вульвы с использованием красного света с длиной волны 630 нм и местным нанесением 20%-ного крема ALA. Первые 10 пациенток с VIN получили световую дозу 50 Дж/см², и только в 2 случаях наблюдался кратковременный положительный ответ на лечение. Последующее увеличение плотности энергии до 100 Дж/см² привело к излечению 8 из 22 (36,3 %) больных. Авторами также было отмечено, что небольшие и однофокальные поражения поддаются лечению лучше нежели гиперкератинизированные и пигментированные [26].

Более успешные результаты были представлены в небольшом исследовании Campbell S.M. et al. [27]. Шести пациенткам внутривенно вводили Фоскан (мета-тетрагидроксифенилхлорин (mTHPC) или темопорфин в дозировке 0,1 мг/кг массы тела. Через 96 часов область поражения облучалась светом диодного лазера длиной волны 652 нм. Пациентки сообщили о минимальной боли после лечения, но у 2 пациенток развилась сильная боль в месте лечения в течение двух недель после ФДТ. Также у всех пациенток развился местный отек. Через 6 месяцев у 2 пациенток развился рецидив заболевания в месте лечения, и у 1 пациентки появилось новое поражение VIN. Далее пациенток лечили либо повторной ФДТ, либо небольшим иссечением. В течение 2 лет у всех обследованных пациенток ни одного рецидива VIN не было выявлено. В исследовании с использованием внутривенного введения фотосенсибилизатора ФДТ была эффективным лечением для VIN III, отмечены отличные косметические и функциональные результаты, таким образом демонстрируя значительное преимущество перед хирургическим лечением [26].

В исследовании Choi M.C. et al. опубликованном в 2015 г. [28], 7 пациенткам (3 – с VIN II–III, 4 – с VIN III–IV) была проведена ФДТ с внутривенным введением фотосенсибилизатора Фотогема в дозе 2 мг/кг. Применяли красный лазерный свет с длиной волны 630 нм. Доза света на очаги поражения составляла 150 Дж/см². У 6 из 7 пациенток наблюдался полный регресс заболевания, который поддерживался в течение не менее 12 месяцев. В одном случае было зарегистрировано стойкое заболевание через 3 месяца после лечения, пациентке была выполнена гемивульвэктомия. Были зарегистрированы нежелательные явления в виде реакции светочувствительности, такие как отек лица и крапивница. Боль в промежности возникла у 1 пациентки [28].

В одном из последних клинических наблюдений Zhang R. et al. [29] сообщили об успешном лечении 50-летней пациентки, которая в течение 15 месяцев страдала от зуда вульвы, боли и дискомфорта в области промежности, появления белых бляшек на малых половых губах. Больная отмечала медленное увеличение бляшек в размерах. Произведено обследование на ВПЧ – положительно, 16-й тип. Выполнена биопсия образований вульвы, обнаружена дисплазия обычного типа. Пациентке был проведен курс ФДТ с местным применением 20%-ного геля 5-ALA. Далее проводилась ФДТ с использованием диодного лазера с длиной волны 633 нм, с плотностью мощности 80–100 мВт/см². Световая энергия подбиралась с учетом переносимости пациентки. Время воздействия – 20 минут. Всего было проведено 10 курсов с интервалом в одну неделю. Авторы зарегистрировали частичный ответ после 4-го курса ФДТ и полную регрессию после 10-го курса ФДТ, подтвержденную контрольным гистологическим исследованием, при котором атипических клеток не обнаружено. Отмечен отличный косметический эффект без признаков поражения и рубцов ткани. Пациентка находилась под наблюдением два года, рецидива не выявлено [29].

В нашей стране данной проблеме посвящены единичные сообщения о применении фотодинамической терапии в лечении предрака вульвы, однако с лучшими результатами. В одной из первых работ, посвященных лечению заболеваний вульвы с помощью фотодинамической терапии, Чулкова О.В. и соавт. [30] сообщают об эффективном лечении дисплазии вульвы. На первом этапе всем пациенткам проводилась флуоресцентная диагностика с 20%-ной мазью Аласенс, с последующей прицельной биопсией «светящихся» очагов с целью гистологической верификации процесса. ФДТ с применением 20%-ной мази Аласенс была проведена 10 пациенткам с VIN I–III. Время экспозиции составило 6 часов, после чего полупроводниковым лазером «Кристалл» с длиной волны 630 нм с местной анестезией 2%-ным раствором лидокаина проводилось световое воздействие. Плотность мощности энергии лазерного излучения – 100–200 мВт/см², плотность энергии воздействия – 100–150 Дж/см². Проводилось 2–3 курса ФДТ. У 5 пациенток с VIN I–II полный регресс был достигнут за один курс ФДТ, 2 пациенткам с VIN III потребовалось 2 курса ФДТ, и у 3 пациенток с VIN III полный регресс был достигнут за три курса ФДТ. Все пациентки наблюдались не менее года [30].

Маландин А.Г. [31] сообщает о достаточно успешном лечении у 31 пациентки с дисплазией вульвы (II–III ст.). В исследовании применялся фотосенсибилизатор Фотосенс в дозе 0,5 мг/кг, который вводился в/в, однократно в течение 30 минут. Первым этапом проводилась ФДТ, с целью определения уровня накопления препарата в измененной ткани и селективность накопления. В большинстве случаев изучения разницы накопления препарата «здоровая ткань/измененная ткань» имела значения, отмечена селективность накопления. Воздействие начиналось через 24 часа после введения препарата и проводилось дистанционно в виде нескольких круговых полей на всю поверхность органа с частичным перекрытием полей. Суммарная световая доза составила 400 Дж/см². Была отмечена полная регрессия патологического процесса с морфологическим подтверждением отсутствия опухолевых клеток у 31 пациентки во время проведения контрольного исследования.

В статье Филоненко Е.В. и Серовой Л.Г. [32] сообщается о лечении дисплазии тяжелой степени тяжести с помощью фотодинамической терапии. ФДТ проводилась с внутривенным введением ФС Фотолон в дозе 1,0 мг/кг. Применялась методика полипозиционного облучения (6 полей облучения), плотность энергии лазерного облучения составила 350 Дж/см². Через 2 месяца после лечения отмечено практически полное завершение процессов эпителизации. При контрольном осмотре через 6 и 8 месяцев зарегистрирован полный регресс заболевания.

В одном из последних исследований Дунаевской В.В. и соавт. [33] описано 10 пациенток с морфологически верифицированными диагнозами: 5 пациенток с VIN II, 3 пациентки со смешанной формой дистрофии вульвы (lichen sclerosus et atrophicus, плоскоклеточная гиперплазия), 2 пациентки с VIN III (рак вульвы in situ). В качестве ФС использовался Фотолон в дозе от 1 до 2,5 мг/кг, далее через 3–4 ч проводили процедуру ФДТ. Размер полей – от 1 до 2 см, а число полей составляло от 2 до 5, при этом плотность мощности излучения составляла 0,4 Вт/см², доза света – от 100 до 150 Дж/см². Продолжительность лазерного воздействия составляла от 10 до 25 мин. В зону лечения включали визуально нормальные ткани вульвы с отступлением от краев патологической зоны не менее 5 мм. Результаты лечения оценивали через 3 и 6 месяцев на основании клинической и морфологической регрессии. Через 3 месяца отмечен морфологически ПР у 3 (60 %) пациенток, отсутствие эффекта – у 2 (40 %), ПР отмечен у 2 (60 %) пациенток со смешанной формой дистрофии, частичная регрессия – у 1 (40 %). Что касается пациенток с VIN III (рак вульвы in situ) зарегистрирован ПР у 2 (100 %) пациенток. Через 6 месяцев у пациенток с VIN II отмечен ПР у 3 пациенток (60 %) и отсутствие эффекта – у 2 пациенток (40 %). У одной пациентки отмечена частичная регрессия (ЧР) со смешанной формой дистрофии и полная регрессия у 2 пациенток. У 2 пациенток с VIN III (раком вульвы in situ) во время контрольного осмотра через 3 и 6 месяцев отмечена как клиническая, так морфологическая ПР (при использовании дозы ФС 2,5 мг/кг и дозы света 130 и 150 Дж/см²). Авторы отмечают недостаточную эффективность у пациенток с применением субтерапевтической дозы ФС (1 мг/кг). Обобщенные данные результатов лечения дисплазии вульвы с помощью ФДТ представлены в таблице.

ВЫВОДЫ

Фотодинамическая терапия является неинвазивным методом, может быть использована вместо традиционных методов лечения. Фотодинамическая терапия обладает противовирусным эффектом, однако в лечении дисплазии вульвы, ассоциированной с ВПЧ, противовирусный эффект до настоящего времени не изучался. Несомненно, эффективность ФДТ в лечении VIN требует дальнейшего изучения, так как данные довольно противоречивы. Например, варьируется диапазон выбора световой дозы от 50 до 350 Дж/см². При этом более высокая эффективность лечения отмечается при использовании 150 Дж/см². Однако увеличение дозы света влечет за собой появление более выраженного болевого синдрома, требующего применения обезболивающих средств.

Что касается выбора метода введения ФС, отмечено, что при лечении предрака вульвы лучшим эффектом лечения обладает внутривенное введение, по сравнению с местным нанесением ФС в виде геля или крема. Следует учитывать, что при системном введении ФС с целью предотвращения возникновения фототоксических реакций со стороны кожи пациенткам следует соблюдать «световой» режим: изоляция от прямого солнечного света в течение 24 часов, использование специальной одежды для защиты открытых участков кожи. Применение ФДТ характеризуется отличными косметическими и функциональными результатами. Одним из самых важных преимуществ после данного лечения является тот факт, что не нарушается целостность органа.

Стоит отметить, что во время проведения ФДТ возможно и проведение флуоресцентной диагностики, с помощью которой можно определить не только реальные границы поражения, которые часто не видны при белом свете, но и обнаружить скрытые очаги поражения. Учитывая противовирусный эффект ФДТ, данный метод особенно будет актуален в лечении предраковых ВПЧ-ассоциированных поражений аногенитальной зоны.