Интраоперационная фотодинамическая терапия в комбинированном лечении саркомы мягких тканей

ВВЕДЕНИЕ

Саркома мягких тканей (СМТ) является редким злокачественным новообразованием различной локализации и гистологической структуры [1]. Современная клинико-морфологическая классификация ВОЗ насчитывает более 50 форм СМТ. По данным литературы, СМТ составляет 1 % злокачественных новообразований и чаще всего локализуются на конечностях. Длительное время единственным методом лечения больных СМТ являлся хирургический. Однако хирургическое лечение СМТ в самостоятельном режиме, несмотря на усовершенствование техники операций, не позволяет обеспечить высокие показатели безрецидивной выживаемости, особенно при местнораспространенных опухолях высокой степени злокачественности. Согласно клиническим рекомендациям, лечение СМТ должно быть комбинированным [2][3]. Высокая частота локального рецидивирования и метастазирования, отсутствие четких стандартов применения лучевой терапии и локальной гипертермии, стратификации по морфологии определяют актуальность и заставляют искать новые методики комбинированной терапии [4][5].

Основные причины рецидивов СМТ: отсутствие истинной капсулы, склонность к инфильтративному росту, мультицентричность зачатков, неадекватность хирургического лечения. Проведение курсов системной неоадъювантной и адъювантной химиотерапии, химиоэмболизации увеличивает количество органосохраняющих операций, улучшает показатели локального контроля над опухолью и долгосрочной выживаемости, облегчает основной этап хирургического лечения [6], но не гарантирует идеального результата. К тому же остается группа пожилых пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, которым невозможно применение химиотерапии в полном объеме. Одним из направлений повышения эффективности комбинированного лечения может стать интраоперационная фотодинамическая терапия (ИФДТ) на ложе удаленной опухоли. Методика может увеличить эффективность лечения СМТ за счет повышения уровня абластики, воздействия на оставшиеся жизнеспособные опухолевые клетки и тем самым предотвратить или уменьшить развитие рецидивов.

Фотодинамическая терапия (ФДТ) является локальным методом лечения различных злокачественных новообразований, при котором внутривенно введенный фотосенсибилизатор (ФС) накапливается в опухолевой ткани в большей концентрации, чем в окружающих тканях и активируется после облучения светом с длиной волны, соответствующей длинноволновому пику поглощения ФС. Возникающая в присутствии кислорода тканей фотодинамическая реакция вызывает генерацию синглетного кислорода, который повреждает опухолевые клетки. Действие активных форм кислорода проявляется прямым цитотоксическим повреждением злокачественных клеток и деструкцией питающих опухоль кровеносных сосудов [7–10]. Непосредственным результатом воздействия ФДТ на клетку является некроз. ФДТ стимулирует иммунные реакции организма против опухоли за счет прямого притока лимфоцитов, нейтрофилов и макрофагов в ткани опухоли. Это приводит к замедлению роста опухоли за счет выброса макрофагами фактора некроза опухоли и цитокинов, ответственных за противоопухолевый эффект [11–15].

Имеются публикации об эффективном применении ФДТ с различными ФС в самостоятельном варианте при лечении экспериментальных СМТ малых размеров глубиной до 1,0 см [16–19]. Встречаются единичные публикации об успешном применении ФДТ при СМТ I стадии [20]. В доступной литературе мы не встретили публикаций о применении ФДТ в комбинированном лечении местнораспространенных СМТ. Имеются научные работы о применении ИФДТ в комбинированном лечении рецидивов саркомы забрюшинного пространства, опухолях брюшной полости, рецидивах опухолей малого таза, молочной железы [21–25].

Цель исследования: оценить безопасность и эффективность ИФДТ в комбинированном лечении саркомы мягких тканей.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование включено 44 пациента СМТ: 28 женщин и 16 мужчин в возрасте от 20 до 89 лет с марта 2018 г. по сентябрь 2020 г. Распределение больных по клинической стадии: IВ – 12, II – 6, IIIА – 20, IIIВ – 3, IV – 3 пациента. Гистологические формы: липосаркома – 18, недифференцированная саркома – 9, фибросаркома – 8, злокачественная опухоль из оболочек периферических нервов – 3, синовиальная саркома – 3, хондросаркома – 2, лейомиосаркома – 1. Первичные новообразования выявлены у 20 (45 %), рецидивные – у 24 (55 %) больных. По локализации: у 5 (11,3 %) пациентов опухоли выявлены на туловище, у 10 (22,7 %) – в области верхней, у 29 (66 %) – в области нижней конечности.

Пациенты были распределены на три группы:

1-я группа (10 человек): СМТ Т2–3N0M0G1. Первичные новообразования выявлены у 8, рецидивные – у 2 пациентов. Проведено хирургическое лечение с ИФДТ.

2-я группа (17 человек): СМТ T2–3N0M0G2–3. Первичные новообразования выявлены у 6, рецидивные – у 11 пациентов. Проведено хирургическое лечение с ИФДТ.

3-я группа (17 человек): СМТ T2–3N0M0–1G2–3. Первичные новообразования выявлены у 5, рецидивные – у 12 пациентов. Проведено комбинированное лечение: предоперационная лучевая терапия, хирургическое лечение, ИФДТ, неоадъювантная и адъювантная химиотерапия по схеме HD-AI или MAID.

Методика лечения. За 2,5–3 часа до операции внутривенно капельно вводили фотосенсибилизатор хлорин Е6 (Фотолон РУП «Белмедпрепараты», Фоторан ООО Компания «Деко») в дозе 0,8–1,7 мг/кг в 100–250 мл физиологического раствора (с целью профилактики аллергических реакций перед введением фотосенсибилизатора внутримышечно вводили 1 мл 2 %-ного раствора хлоропирамина).

С целью определения степени накопления ФС в опухолевой ткани проводилась флюоресцентная спектрометрия с помощью оптоволоконного спектроанализатора «Леса-6» (Россия) с гелий-неоновым диагностическим лазером «ЛГН 633–25» («БИОСПЕК», Россия). Затем выполняли широкое удаление опухоли мягких тканей с резекцией прилежащих мышц и здоровых мягких тканей, или расширенное удаление опухоли мягких тканей с реконструктивно-пластическим компонентом в зависимости от распространенности процесса (рис. 1).

Затем проводили лазерное облучение ложа опухоли. Применяли аппарат «Латус» (ООО «Аткус» совместно с ЗАО «Полупроводниковые приборы», Россия) и световод с микролинзой (ООО «Полироник», Россия). Мощность излучения – 1,5–2,5 Вт, плотность мощности – 0,08–0,28 Вт/см ², световая доза – 80 Дж/см ² при первичных новообразованиях, 100 Дж/см ² – при рецидивных. Количество и диаметр полей облучения формировали в зависимости от площади операционного поля, с перекрытием полей на 30 %. Кожу вокруг операционного поля, здоровые окружающие ткани, крупные сосуды и нервы экранировали стерильными восьмислойными марлевыми салфетками (рис. 2).

Сроки наблюдения пациентов составили от 14 до 44 месяцев.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ степени накопления ФС показал, что средний индекс контрастности опухоль/здоровая ткань составил 2,8, что свидетельствовало о преимущественном накоплении препарата в ткани опухоли (рис. 3).

Реакций на введение ФС, изменений в ложе опухоли и увеличения сроков заживления раны после ИФДТ не отмечалось. У 20 пациентов наблюдалась незначительная гиперемия и отечность кожи, что купировалось самостоятельно. В указанные сроки наблюдения все пациенты были живы. Локальный рецидив был выявлен у 17 из 44 больных (38,7 %). Всем пациентам с рецидивами провели повторное хирургическое лечение, 2 – с ИФДТ. Анализ рецидивов показал, что в 1-й группе рецидивы были выявлены у 3 пациентов (30 %), во 2-й – у 6 (35,3 %), в 3-й – у 8 пациентов (53,0 %). Из 20 пациентов с первичными новообразованиями диагностированы рецидивы у 6 (30 %). Из 24 пациентов с рецидивами СМТ повторные рецидивы выявлены у 11 (45,8 %). При этом в 20 % случаев выявлены рецидивы непосредственно в зоне лазерного воздействия, в остальных случаях – по периферии послеоперационного рубца – в зонах, не подвергшихся фотодинамическому воздействию, что является важным моментом в оценке эффективности ИФДТ.

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР

Больной К., 43 года. В 2018 г. установлен диагноз: липосаркома мягких тканей средней трети правой голени Т3N0M0GI, стадия I В. Данных за регионарное и отдаленное метастазирование не получено. По данным спиральной компьютерной томографии в задней группе мышц правой голени имеется образование размерами 10,0 × 9,0 × 14,0 см, негомогенной структуры и плотности, с наличием единичных кальцинатов по периферии. Изменений со стороны большеберцовой и малоберцовой костей в месте прилегания образования нет. Гистологическое исследование: миксоидная липосаркома GI. 21.06.2018 г. внутривенно введен ФС хлорин Е6 в дозе 1,3 мг/кг, через 3 часа после введения проведена флюоресцентная спектрометрия опухоли, средний индекс контрастности опухоль/здоровая ткань – 2,6. Проведено лечение: удаление опухоли мягких тканей правой голени с резекцией задней группы мышц, ИФДТ с ФС хлорин Е6 в дозе 1,3 мг/кг за 3,5 часа до сеанса, доза – 80 Дж/см ², мощность на выходе – 1,5 Вт, облучение трех полей по 3 и 4 см с перекрытием на 30 %. Сразу после лечения ложе опухоли – без видимых изменений. Гистологическое исследование операционного материала: миксоидная липосаркома GI. Послеоперационный диагноз: липосаркома pT3N0M0GI, стадия I В. Ранних и поздних послеоперационных осложнений не было. Наблюдается без рецидива 3 года.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Интраоперационная фотодинамическая терапия является безопасным и эффективным методом лечения сарком мягких тканей и перспективным направлением для исследования. Небольшое количество наблюдений, разнообразие гистологических форм и стадий заболевания затрудняет интерпретацию результатов ее эффективности. Это требует дальнейшего изучения интраоперационной фотодинамической терапии.